First Scientific Dutch Ataxia Symposium, 8 juni 2018 UMCG Groningen
Op 8 juni 2018 werd het eerste wetenschappelijk ataxie symposium gehouden in Nederland. Het symposium werd georganiseerd door Dr. Dineke Verbeek van UMCG in samenwerking met de ADCA vereniging. De dag werd voorgezeten door Dr. Louise Mennen, voorzitter van de wetenschappelijk commissie van de ADCA vereniging. Als hoofdspreker was Prof. Luis Pereira de Almeida van de Universiteit van Coímbra uit Portugal overgekomen.
Gerard Kulker, voorzitter van de ADCA Vereniging opent het symposium. Hij legt de nadruk op het verwerven van meer kennis om de patiënt in het dagelijks leven te ondersteunen door verbetering van therapieën zoals fysio- of spraaktherapie. Ook onderzoek naar genezing blijft belangrijk. Patiënten raken gedurende hun leven steeds meer geïsoleerd. Artsen zien soms slechts eenmaal in hun leven een patiënt met ADCA waardoor hun praktijkkennis beperkt is. De voorzitter eindigt met alle aanwezige onderzoekers te bedanken voor hun creativiteit en hun harde werk, ook in de toekomst.
Louise Mennen interviewt vervolgens een jonge ataxie-patiënt, Marlies Bergmans, over hoe het is om met ADCA te leven. Vanaf haar tiende ondervindt ze al fysieke problemen. Het begon met dubbelzien. Dagelijks ondervindt ze problemen bij het zichzelf opmaken, lopen, praten en slapen. Het moeilijkste vindt ze dat er zo weinig begrip voor de ziekte is. Voor de wetenschappers in de zaal is het verhaal van Marlies een echte eyeopener en voor sommigen zelfs een emotioneel moment. Voor velen wordt het heel duidelijk waarvoor ze hun onderzoek doen. Het verrast hen ook om te horen dat spraakproblemen bij ADCA als meest belemmerend worden ervaren, meer dan bijvoorbeeld slecht lopen. Spraak is belangrijk voor je sociale leven. Marlies is blij met alle aandacht en het huidige onderzoek. Ze richt zich nu vooral op wat voor haarzelf werkt; een goede conditie is daarbij essentieel.
Bart van de Warrenburg van het RadboudUMC start het wetenschappelijk deel met een lezing over de ontwikkelingen en uitdagingen in ataxie onderzoek. Het huidige wetenschappelijk onderzoek richt zich nauwelijks op verbetering van kwaliteit van leven van de ataxie-patiënt – er is bijvoorbeeld bijna geen onderzoek naar spraakproblemen of vermoeidheid. Onder de leden van Ataxia UK is een groot onderzoek gedaan naar de prioriteiten van patiënten. Spraak staat bovenaan, gevolgd door communicatie, vermoeidheid, loop, balans en mobiliteit. Uitdagingen liggen o.a. bij het actief betrekken van patiënten, het vormen van consortia, genetische interventies, neurorehabilitatie en de ontwikkeling van bio markers die ziekteprogressie kunnen voorspellen en monitoren. Ook kunnen we dan inzicht te krijgen in de ziekte voordat deze merkbaar wordt.
Vervolgens komen 4 wetenschappers aan het woord met een kortverhaal over hun onderzoek.
Maraike Coenen van het UMCG vertelt over haar studie waarin 24 jonge mannen (EOA patiënten) met een gemiddelde leeftijd van 19 jaar problemen blijken te hebben met verbale ontwikkeling terwijl hun cognitieve functies wel in orde zijn. Zoals aangetoond in andere studies met ataxie patiënten kan dit mogelijk leiden tot problemen met therapietrouw. Daarnaast vond Maraike ook een verband tussen sociale ontwikkeling en emotieregulering. De betekenis van dit verband is nog onduidelijk.
Nienke van Os van het RadboudUMC bestudeerde 102 patiënten met Ataxie Telangiectasia gedurende een langere periode. Deze vorm van ataxie begint vaak op jonge leeftijd. Het gaat om een erfelijke aandoening van de zenuwen en het afweersysteem. Dit laatste leidt tot een verhoogde kans op infecties en ook bepaalde vormen van kanker. Mensen met AT kunnen ook hun bewegingen niet goed coördineren. De kenmerken verschillen per persoon. Nienke kon zes patronen ontdekken met verschillende motorische afwijkingen. Deze kennis kan er mogelijk aan bijdragen dat de ziekte eerder opgespoord wordt.
Lodewijk Toonen van het LUMC laat in een elegant SCA3 muismodel zien, dat het mogelijk is om met een nieuw ontwikkelde techniek de aanmaak van het eiwit dat SCA3 veroorzaakt, te verhinderen. Met deze techniek (ATNX3 exon 10 skipping using antisense oligonucleotides) wordt de toxische CAG-herhaling (polyQ) in het eiwit verwijderd. De normale hoeveelheid eiwit blijft behouden en het ingekorte eiwit verdeelt zich goed over de hersenen van de muis. De eiwitklontering vermindert. Verder onderzoek moet uitwijzen of deze veelbelovende benadering kan leiden tot een effectieve behandeling van SCA3.
Miaozhen Huang van het UMCG doet onderzoek naar genetische factoren die de progressie en de beginleeftijd van SCA3 beïnvloeden. Ze laat aan de hand van een studie met 82 SCA3-patiënten zien, dat de progressie van SCA3 lineair verloopt met de tijd. De patiënten werden gedurende een periode van 12 jaar gevolgd. Een langere CAG-herhaling (polyQ) in het gen blijkt samen te hangen met een snellere progressie. Er is echter geen verband met de beginleeftijd. Haar onderzoek geeft inzicht in hoe de genetische achtergrond zich verhoudt tot de progressie van SCA3.
Tijdens de lunch wordt er uitgebreid gediscussieerd bij en over de wetenschappelijke posters (voor titels van de posters, zie onder).
Dineke Verbeek van het UMCG houdt na de lunch een lezing over nieuwe inzichten en mogelijke mechanismen die aan genetisch verschillende SCA typen ten grondslag liggen. Circa 40.000 bloedsamples van controlepersonen werden geanalyseerd (big data). Ook werd een analyse uitgevoerd van alle verschillende cel typen in de kleine hersenen (transcriptoom analyse). Er werd gekeken hoe bekende en nieuwe SCA genen samenwerken in gen-netwerken. Het onderzoek liet zien de meeste SCA genen een belangrijke rol spelen in hoe zenuwcellen met elkaar communiceren. Ook werd oorzaak van de kwetsbaarheid van Purkinje cellen onderzocht. De structuur en de grootte van deze zenuwcellen spelen daarin een belangrijke rol.
Saif Haify van het ErasmusMC gaat in op zijn onderzoek naar FXTAS, het Fragile X Tremor Ataxia Syndrome. Cerebellaire ataxie is een van de belangrijkste kenmerken van dit syndroom. Saif zoekt naar een manier om de schadelijke effecten van de CGG-herhaling (polyG) in het gen te blokkeren in een muismodel. Door het toevoegen van een speciale verbinding dat de ‘’repeat’’ in het RNA afschermt, laat hij zien dat in de neuronen van de muizen de ophoping van de stoffen ubiquitin and FMRpolyG vermindert. Deze ophoping speelt mogelijk een belangrijke rol bij het ontstaan van FXTAS. In vervolgonderzoek moet duidelijk worden of deze verbinding ook in vivo de gewenste effecten heeft.
Ronald Buijsen van het LUMC legt zich toe op het ontwikkelen van een SCA1 model, gebaseerd op menselijke cellen. Door gebruik te maken van huidcellen van SCA1 patiënten is het hem gelukt een neuronale cellijn te ontwikkelen die gebruikt kan worden voor onderzoek naar de mechanismen die SCA1 veroorzaken en om mogelijke therapieën te ontwikkelen. Uit de huidbiopten zijn Purkinje cellen ontwikkeld, de belangrijkste cellen van het cerebellum. De Purkinje cellen van SCA1-patienten verschillen in grootte van de controle cellen. In een volgende stap worden van de 2D-culturen 3D-organoïden gemaakt. Hierdoor ontstaan mini-orgaantjes waarop potentiële medicijnen getest kunnen worden. Er wordt gekeken naar eiwit-aggregatie en neuronale vertakking.
Claudio Tiecher van het UMCG legt een zeer wetenschappelijk en technisch verhaal heel duidelijk uit. Uit zijn onderzoek naar SCA19/22 blijkt dat het aantal en de activiteit van betrokken kaliumkanalen (Kv4.3) in cellen van een hamster met SCA19/22 lager is dan bij gezonde hamsters. Deze kanalen spelen een belangrijke rol in Purkinje cellen in de hersenen. Dit onderzoek ontrafelt de mechanismen voor het ontstaan van SCA19/22.
Catarina Osorio van het Erasmus MC onderzoekt vroege morfologische en elektrofysiologische karakteristieken van Purkinje cellen in een muismodel voor SCA1. Het lijkt erop dat al in de eerste weken na de geboorteafwijkingen kunnen worden waargenomen. Verder onderzoek van deze presymptomatische veranderingen kan inzicht geven in de ontwikkeling van de ziekte. Ook kan het een vroege diagnose en het testen van potentiële behandelingen mogelijk maken. Catarina Osorio won met haar verhaal de presentatieprijs van de ADCA vereniging.
World Café Na de pauze is het tijd voor het ‘World-café’. De deelnemers discussiëren in 3 rondes bij verschillende tafels over 3 stellingen:
- Wat kan de ADCA vereniging doen om uw onderzoek te versterken en/of te verbeteren?
- Wat zijn uw prioriteiten voor onderzoek in de komende 5 jaar?
- In welke richtingen zou ataxie onderzoek moeten gaan om een doorbraak te creëren voor preventie, behandeling of zorg of om progressie van de ziekte te stoppen?
Dit leverde zeer interessante discussies op die richting geven aan de (onderzoeks)prioriteiten voor zowel de onderzoekers als de vereniging voor de komende jaren op de verschillende vlakken. Het is duidelijk dat er meer geld moet komen voor onderzoek en dat er vooral ook onderzoek gedaan moet worden naar waar de patiënten zelf het meeste last van hebben.
De dag eindigt met een lezing van onze gastspreker uit Portugal:
Luis Pereira de Almeida van de Universiteit van Coimbra Hij geeft een prachtig overzicht van het SCA3 onderzoek tot nu toe en welke mogelijkheden er op dit moment zijn voor verder onderzoek naar behandeling. Zo laat hij zien dat vergaande calorierestrictie de symptomen in SCA3 muizen vermindert en dat hetzelfde effect wordt behaald met resveratol, een antioxidant vooral aanwezig in de pitten, steeltjes en schillen van druiven. Pereira raadt patiënten met overgewicht aan om calorierestrictie uit te proberen, zeker wanneer zij nog geen symptomen hebben. Het is niet gemakkelijk om fondsen te vinden die onderzoek naar calorierestrictie financieren. Pereira laat verder zien dat perifere injectie in een bloedvat met een speciaal, en niet schadelijk virus, de schade in het brein en motorische klachten van SCA3 muizen kan verminderen.
De dag werd afgesloten met een gezellig borrel waar nog uitgebreid werd genetwerkt. Het doel van de dag, om de verschillende onderzoekers op het gebied van ADCA in Nederland, bij elkaar te brengen en hen mogelijk te laten samenwerken, is zeker geslaagd. We danken Dr. Dineke Verbeek en haar collega’s voor de uitmuntende organisatie.
De tweede editie van dit symposium zal georganiseerd worden door Dr. Bart van de Warrenburg in het RadboudUMC in Nijmegen. We kijken er nu al naar uit!
Wetenschappelijke posters
Quantifying behavioural phenotypes of mouse models for cerebellar ataxia
Laurens Bosman (ErasmusMC)
Unraveling the molecular basis of Kv4.3 Channelopathies: a molecular modeling
study of the loss of function mutations causing spinocerebellar ataxia type 19/22 Nicholus Bhattacharjee (INFN, Italy)
Abnormal eye blink conditioning is an early marker of cerebellar dysfunction in preclinical SCA mutation carriers.
Judith van Gaalen (UMCN)
Diagnostic yield of next generation sequencing in movement disorders,
Rick van Minkelen (ErasmusMC)
A patient-derived 3D cerebellar model for spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1)
Lisa Kok (LUMC), winnaar poster prijs van de ADCA vereniging
Novel neuronal intranuclear inclusion disease subtype with frontotemporal dementia-like features
Anke Dijkstra (ErasmusMC)
Longevity in Classical and Variant Ataxia-Telangiectasia: A Genotype – Phenotype Association?
Nienke van Os (UMCN)
